Un sensore elettronico flessibile di deformazione per il monitoraggio in tempo reale della regressione del tumore
La valutazione dell’efficacia delle terapie contro il cancro nei modelli murini è un passaggio fondamentale nello sviluppo del trattamento. Tuttavia, gli strumenti di misurazione a bassa risoluzione e le piccole dimensioni del campione rendono la determinazione dell’efficacia del farmaco in vivo un compito difficile e dispendioso in termini di tempo. Qui, presentiamo un sensore di deformazione elettronico indossabile commercialmente scalabile che automatizza i test in vivo delle terapie contro il cancro monitorando continuamente la progressione o la regressione su scala micrometrica dei tumori impiantati per via sottocutanea su una scala temporale minima. In due modelli murini di cancro in vivo, il nostro sensore ha individuato differenze nella dinamica del volume del tumore tra i tumori trattati con farmaci e quelli trattati con veicolo entro 5 ore dall’inizio della terapia. Queste misurazioni di regressione a breve termine sono state convalidate mediante istologia, e le misurazioni del calibro e della bioluminescenza effettuate durante periodi di trattamento di una settimana hanno dimostrato la correlazione con la risposta al trattamento a lungo termine. Prevediamo che i set di dati di regressione del tumore in tempo reale potrebbero aiutare ad accelerare e automatizzare il processo di screening delle terapie antitumorali in vivo.
INTRODUZIONE
Nel processo di traduzione clinica, migliaia di potenziali farmaci antitumorali vengono testati per ogni farmaco che arriva ai pazienti. I ricercatori in oncologia utilizzano una suite di modelli di screening in vitro ad alto rendimento che implementano algoritmi computazionali, test genomici, colture cellulari e sistemi organoidi per valutare l’efficacia di questi numerosi farmaci in modo rapido ed economico contro un determinato tipo di cancro ( 1 – 4 ). I modelli in vivo, tuttavia, generalmente producono risultati che assomigliano più da vicino agli esiti clinici ( 5). I ricercatori in genere leggono i modelli in vivo confrontando la regressione del volume del tumore tra più repliche di controlli trattati e non trattati. Tuttavia, le variazioni biologiche intrinseche combinate con strumenti di misurazione a bassa risoluzione e piccole dimensioni del campione rendono la determinazione dell’efficacia del farmaco in vivo un compito difficile e laborioso ( 6 ). Determinare con precisione la risposta al trattamento è fondamentale per la traduzione clinica e gli strumenti che automatizzano le misurazioni di regressione del tumore in vivo potrebbero facilitare questo processo raccogliendo set di dati continui ad alta risoluzione in coorti di animali più grandi. Tali progressi nella qualità dei dati e nella riduzione del lavoro potrebbero portare a configurazioni automatizzate di test farmacologici in vivo ad alto rendimento e risultati sperimentali più accurati.
Qui, presentiamo un sensore di volume del tumore elastomerico-elettronico in grado di leggere autonomamente gli studi sull’efficacia del trattamento del cancro in vivo. Utilizzando i progressi nei materiali elettronici flessibili ( 7 – 12), abbiamo progettato un sensore di deformazione conforme e indossabile che misura, registra e trasmette continuamente le variazioni di volume del tumore che si verificano nei tumori impiantati per via sottocutanea su una scala temporale minima. Il set di dati in tempo reale del sensore ci consente di tracciare la risposta farmacodinamica immediata di un determinato farmaco registrando continuamente il significativo restringimento del tumore. In due modelli tumorali unici, il nostro sensore è stato in grado di discernere le differenze nella dinamica del volume del tumore tra i tumori trattati con farmaci e quelli trattati con veicolo entro poche ore dall’inizio della terapia in vivo. Le misurazioni di regressione a breve termine in questi modelli sono state convalidate dall’istologia effettuata entro poche ore dall’inizio della terapia e le misurazioni del calibro e della bioluminescenza durante periodi di trattamento di una settimana hanno dimostrato una correlazione con la risposta al trattamento a lungo termine.
Questo sensore ottiene tre progressi principali rispetto ad altri comuni strumenti di misurazione del tumore come calibri, sensori di pressione impiantabili e imager. In primo luogo, poiché il sensore rimane in posizione per l’intero periodo di misurazione ed effettua misurazioni ogni 5 minuti, è possibile generare un set di dati quadridimensionale (4D) dipendente dal tempo che elimina la necessità di congetture sui tempi di misurazione. Le tecniche di imaging come la tomografia computerizzata (TC) e la bioluminescenza non sono in grado di ottenere queste stesse risoluzioni temporali per lunghi periodi di misurazione. Ciò è dovuto alle limitazioni di tossicità associate alle radiazioni necessarie e al colorante di contrasto nell’imaging TC; inoltre, i vincoli di risorse e costi elevati impediscono la scalabilità dell’immagine fino a coorti più grandi o punti temporali di campionamento più frequenti ( 13). Inoltre, i sensori di pressione impiantabili richiedono procedure invasive che compromettono l’integrità meccanica del tumore e funzionano meglio quando si misurano tumori incapsulati all’interno di un ambiente solido come l’osso ( 14 ). In secondo luogo, il sensore di deformazione ha la capacità di distinguere con precisione i cambiamenti dimensionali che sono difficili da rilevare utilizzando misurazioni di imaging con calibro e bioluminescenza. Ciò è dovuto agli errori associati alla misurazione fisica dei tessuti molli ( 15 – 17 ) e alla correlazione positiva ma inesatta tra le letture della bioluminescenza e il volume del tumore ( 18), rispettivamente. Terzo, il sensore è completamente autonomo e non invasivo. Pertanto, il suo utilizzo riduce i costi e la manodopera associati all’esecuzione delle misurazioni e consente il confronto diretto dei dati tra gli operatori. Di conseguenza, consente configurazioni di test di scoperta di farmaci preclinici veloci, poco costosi e su larga scala. Inoltre, le misurazioni continue e altamente sensibili generate dal nostro sensore consentono la registrazione dell’immediata regressione del volume del tumore dopo l’inizio del trattamento piuttosto che le tendenze di crescita più generali catturate utilizzando altri metodi. È stato anche dimostrato che i microdispositivi impiantabili sperimentali in fase di sviluppo consentono test rapidi di terapie in vivo, ma questi strumenti richiedono procedure invasive e campionamento bioptico e non catturano la farmacocinetica e la farmacodinamica complete della somministrazione del farmaco (19 ). Inoltre, sono stati sviluppati array di sensori che generano mappe 2D dei moduli tissutali, ma questi sensori sono progettati per rilevare differenze di proprietà biomeccaniche su superfici 2D piuttosto che determinare cambiamenti volumetrici su oggetti 3D ( 20 , 21 ). Chiamiamo la nostra tecnologia FAST, che sta per sensori autonomi flessibili che misurano la regressione del volume del tumore.
RISULTATI
Progettazione di un sensore di deformazione per misurare la progressione o la regressione del volume del tumore
La nostra tecnologia wireless FAST per il monitoraggio in tempo reale della progressione o regressione delle dimensioni del tumore può essere applicata ai tumori sopra o vicino alla pelle ( Fig. 1, da A a D). Il sensore, avvolto attorno al tumore, misura il cambiamento della circonferenza del tumore nel tempo. Simile alle misurazioni del volume del tumore del calibro, la misurazione della circonferenza del tumore è una funzione di due dei tre diametri caratteristici del tumore. Le due misure sono direttamente proporzionali tra loro; tuttavia, poiché la circonferenza è una lunghezza maggiore del diametro, è meno suscettibile di errore di misurazione. L’uso di un sensore morbido e fisso per misurare un tessuto molle riduce anche l’errore associato alle misurazioni del volume del tumore, poiché i calibri misurano lunghezze diverse sui tessuti molli a seconda della pressione applicata dall’utente. Inoltre, poiché il sensore rimane avvolto attorno al tumore per tutta la durata dello studio, genera prontamente set di dati ad alta risoluzione sul tasso di cambiamento sulla progressione o regressione del tumore.
Continua su https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abn6550
