T&R Biofab biostampa tessuti epatici e li trapianta

T&R BIOFAB REALIZZA UN RIVOLUZIONARIO TRAPIANTO DI TESSUTO EPATICO BIOSTAMPATO IN 3D
 
Il produttore coreano di biostampanti 3D T&R Biofab ha fabbricato con successo tessuti epatici e li ha trapiantati per la prima volta in un soggetto per test su animali.  

Utilizzando una delle biostampanti 3DX modificate dell’azienda, i suoi ricercatori sono stati in grado di modellare microtessuti sferici in strutture, che replicano quelli dei “lobuli” trovati all’interno del fegato umano. Una volta impiantati nei topi di laboratorio, i “micro-organi” risultanti hanno mostrato un’eccellente vitalità e stabilità strutturale, rendendoli potenzialmente un passo significativo verso le terapie rigenerative del fegato del futuro.  

“Ciò che la nostra ricerca ha evidenziato per la prima volta è che la biostampa 3D può effettivamente fare la differenza nelle strutture 3D [cellulari]”, ha affermato Paulo André Marinho, capo della strategia scientifica di T&R Biofab. “Abbiamo realizzato un tessuto fenotipicamente rilevante che, una volta iniettato negli animali, si innesta sostanzialmente meglio delle controparti 3D senza struttura”.

“SEMBRA CHE SIAMO I PRIMI A BIOPRINTARE CON SUCCESSO COSTRUTTI ALTAMENTE ORGANIZZATI CHE, UNA VOLTA TRAPIANTATI, NON HANNO AVUTO QUASI NESSUNA MORTE CELLULARE O TESSUTO FIBROTICO OSSERVATO”.

In generale, il corpo umano è composto da diversi tessuti e organi multiscala, con il fegato che è un esempio particolarmente altamente vascolarizzato. Del fegato umano, circa l’80% è costituito da piccole unità funzionali chiamate lobuli epatici e i progressi nella bioprinting 3D stanno rendendo sempre più possibile replicare questi elementi costitutivi e creare modelli di tessuti molli più spessi e più vitali. 

Tuttavia, la coltivazione di questi epatociti continua a rivelarsi difficile, in particolare quando si tenta di bioprintare organi con vascolarizzazione e vitalità cellulare sufficienti per un potenziale trapianto. Uno dei principali svantaggi dei lobuli di bioprinting risiede nella tecnologia utilizzata per crearli, poiché gli approcci basati sui raggi UV richiedono spesso l’uso di reticolanti che possono essere tossici per le cellule epatiche, danneggiando la loro vitalità. 

Allo stesso modo, dove i fegati sono stati biostampati su microscala e trapiantati in studi precedenti , hanno mantenuto in vita i soggetti di test sugli animali solo per 5-25 giorni in più, limitando le applicazioni umane di tali metodi. Per aggirare questo problema e sviluppare un mezzo per produrre tessuti più vitali con un maggiore livello di precisione nel posizionamento delle cellule, l’anno scorso il team di T&R Biofab ha sviluppato una nuova tecnica di estrusione. 

In effetti, il metodo rivisto dai ricercatori prevedeva l’uso di una cartuccia a forma di lobulo con fessure per cellule di epatociti, cellule endoteliali e bioinchiostri privi di cellule per produrre strutture vascolarizzate, ma l’estrusione di questi materiali in strati 3D si è comunque rivelata problematica e il loro rischio di si è scoperto che il collasso dipendeva in larga misura dalle proprietà dei loro materiali costituenti. 

Ora, basandosi sul successo della loro ricerca iniziale , il team coreano ha abbracciato un approccio microfluidico per sviluppare una seconda iterazione della loro tecnologia, che è in grado di produrre sferoidi simili a lobuli con una vitalità notevolmente migliorata, che conferisce loro potenziale all’interno della cellula umana terapeutiche basate su applicazioni e ricerca e sviluppo di farmaci specifici per il paziente.

 

Con la loro nuova tecnica, gli scienziati di T&R Biofab hanno essenzialmente combinato l’estrusione con l’emulsificazione microfluidica, per produrre sferoidi ad alta velocità con una dimensione uniforme, senza la necessità di reticolazione. In pratica, l’approccio del team li ha visti riempire ancora una volta di cellule le cartucce precursori, ma questa volta le hanno depositate in forme trasversali, conferendo loro una durata naturale. 

“L’uso della microfluidica ha consentito la generazione di microsfere di fegato senza la necessità di tagliare la fibra in pezzi”, ha spiegato Marinho. “Questo porta istantaneamente lo screening, lo sviluppo di farmaci ad alto rendimento e, fortunatamente per noi, come abbiamo dimostrato nel documento, un’altissima riproducibilità senza perdita di vitalità nelle cellule”. 

Durante i test, il team ha valutato la loro metodologia migliorata producendo diversi sferoidi di microtessuti lobulari, che rispetto ai campioni non strutturati, ciascuno mostrava una maggiore vitalità cellulare. Inoltre, quattro giorni dopo l’esperimento iniziale, la struttura vascolare era cresciuta fino a una larghezza di circa 20 µm, una risoluzione che rimane fuori dalla portata di molte biostampanti ad estrusione convenzionali. 

“REALIZZARE UNA SFERA DI APPENA 250 MICROMETRI CON UNA STRUTTURA ALTAMENTE COMPARTIMENTATA CHE IMITA IL FENOTIPO DEI TESSUTI IN VIVO È UNA COSA INAUDITA”.
Dopo aver dimostrato l’efficacia della loro tecnica, i ricercatori hanno proceduto a testare il potenziale di impianto dei loro lobuli stampati iniettandoli in topi di laboratorio. Non solo i campioni lobulari hanno formato vasi sanguigni in vivo, ma la loro integrità strutturale è migliorata significativamente rispetto alle alternative non strutturate, senza quasi nessuna perdita di vitalità.

Di conseguenza, gli scienziati di T&R Biofab ritengono che, sebbene i loro sferoidi stessi non siano nuovi, possiedano una struttura in-vivo compartimentata che “è sconosciuta” nell’industria, quindi con sufficiente ricerca e sviluppo, la tecnica utilizzata per crearli potrebbe essere schierato per sviluppare trattamenti “rivoluzionari”, che restituiscano funzionalità agli organi umani danneggiati. 

“Non abbiamo fatto studi clinici, quindi non possiamo affermare che i risultati siano gli stessi negli esseri umani”, ha concluso Marinho. “Ma, se un ricercatore vuole aumentare le possibilità di successo della terapia tissutale, dovrebbe come minimo considerare se i suoi tessuti ingegnerizzati potrebbero essere migliori, se fossero fenotipicamente simili ai tessuti in vivo prima del trapianto.”

Il potenziale della biostampa 3D di organi 

Mentre tecniche come quella sviluppata da T&R Biofab potrebbero alla fine rinunciare del tutto alla necessità di organi completamente stampati, diversi gruppi di ricercatori stanno attualmente lavorando per ottenere proprio questo. Ad esempio, attraverso il suo programma Print to Perfusion , 3D Systems sta sviluppando un mezzo ultra preciso per la biostampa 3D di scaffold polmonari umani vascolarizzati di dimensioni complete. 

In modo simile, EPFL spin-out Readily3D ha compiuto notevoli progressi nel suo lavoro per sviluppare una 3D stampato modello di pancreas umano . Sviluppata come parte del progetto Enlight, finanziato dall’UE, la tecnologia dell’azienda è in grado di produrre tessuti in soli 30 secondi per applicazioni di test antidroga per il diabete. 

Altrove, gli esperti di bioprinting 3D sono rimasti divisi sulla sua fattibilità per la creazione di organi trapiantabili, con l’interazione tra tessuti naturali e sintetici identificata come un potenziale problema. Secondo Juan Carlos Marvizon del Brain Research Institute , tali organi possono teoricamente essere programmati per prevenire il rigetto dai loro ospiti, anche se questo non è stato ancora testato nella pratica. 

I risultati dei ricercatori sono dettagliati nel loro articolo intitolato “Produzione di sferoidi di microtessuti carichi di cellule multiple con struttura simile al lobulo epatico biomimetico”.

Lo studio è stato co-autore di Gyusik Hong, Jin Kim, Hyeongkwon Oh, Seokhwan Yun, Chul Min Kim, Yun-Mi Jeong, Won-Soo Yun, Jin-Hyung Shim, Ilho Jang, C-yoon Kim e Songwan Jin.

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