Bioprinting di un idrogel in grado di imitare il comportamento dei linfonodi umani e accelerare la produzione di cellule T nei malati di cancro

IL TEAM DI RICERCA GUIDATO DALLA SPAGNA SVILUPPA L’IDROGEL PER L’AUMENTO DELLE CELLULE T STAMPATO IN 3D PER I MALATI DI CANCRO

Un team di ricerca guidato dalla Spagna ha stampato in 3D un idrogel in grado di imitare il comportamento dei linfonodi umani e accelerare la produzione di cellule T nei malati di cancro.

Combinando un polimero a base di polietilenglicole (PEG) e l’anticoagulante eparina, il team ha fabbricato una struttura che ha permesso alle cellule T di migrare e proliferare in modo più efficace. Dato che le cellule T hanno la capacità di uccidere le cellule tumorali, il nuovo materiale del team di ricerca potrebbe essere utilizzato come base per una nuova forma di immunoterapia contro il cancro. Gli scienziati hanno già depositato un brevetto per il loro nuovo idrogel polimerico presso l’ Ufficio europeo dei brevetti e sperano di portare la loro tecnologia negli ospedali nel prossimo futuro.

Al contrario della chemioterapia e dei trattamenti chirurgici contro il cancro, l’immunoterapia sfrutta il sistema immunitario del paziente per difendersi dalla malattia mortale. Il cancro può comparire all’interno delle cellule esistenti ed è in grado di eludere la risposta del sistema immunitario, ma le cellule T possono essere programmate per identificare e distruggere tali cellule con diversi livelli di successo.

Tuttavia, gli approcci basati sulle cellule T devono affrontare delle sfide, poiché le cellule modificate possono essere difficili da produrre, manipolare e controllare in dosi sufficientemente elevate per combattere il cancro in modo efficace. Inoltre, il trattamento basato sui linfociti infiltranti il ​​tumore (TIL), che cercano attivamente e distruggono i tumori, ha un disperato bisogno di sistemi di espansione cellulare per guidarne l’adozione più ampia.

La ricerca precedente si è concentrata principalmente sulla proliferazione ex vivo dei linfociti T, ma questi approcci non sono riusciti a prendere in considerazione l’impatto dei linfonodi umani. La citochina CCL21, ad esempio, una sostanza chimica presente nel linfonodo, interagisce con i linfociti T naïve attraverso il recettore delle chemochine CCR7 e migliora la proliferazione e la migrazione delle cellule.

Nel frattempo, le matrici extracellulari (ECM) stampate in 3D vengono spesso utilizzate per imitare le ECM autentiche e mirano a creare un ambiente nutriente che incoraggia l’espansione cellulare. Oltre a fornire condizioni più realistiche rispetto alle piastre di Petri standard, gli ECM fabbricati possono anche essere personalizzati con diverse proteine ​​e fattori di crescita per migliorare la crescita cellulare.

I ricercatori hanno combinato i vantaggi di CC21, un ECM basato su PEG stampato in 3D e l’eparina per fluidificare il sangue, per creare un ECM che ha ricreato le condizioni trovate all’interno del linfonodo. In caso di successo, l’idrogel del team potrebbe aumentare attivamente la proliferazione dei linfociti T CD4, mentre perfeziona la differenziazione cellulare per la terapia cellulare adottiva (ACT).

Per creare il loro idrogel ECM, il team di ricerca spagnolo ha funzionalizzato l’eparina con una sostanza chimica maleimmide. La miscela è stata quindi lasciata per una notte, prima di essere purificata mediante dialisi, e combinata con un composito PEG ricoperto in Phosphate Buffered Saline (PBS). Come risultato dell’amalgamazione, si è verificata una reticolazione covalente, che ha portato alla gelificazione e, infine, alla creazione del nuovo idrogel del team.

Gli ECM con differenti percentuali in peso del 6% in peso, 4% in peso e 3% in peso sono stati successivamente fabbricati e la successiva reologia ha mostrato che ciascuno ha impiegato 200-240 minuti per stabilizzarsi. Le tre diverse formulazioni sono state studiate utilizzando metodi di microscopia elettronica a scansione (SEM) ei risultati hanno rivelato una correlazione tra basse quantità di PEG e un alto livello di porosità.

Ulteriori analisi hanno mostrato che la dimensione mediana dei pori osservata era di 55 μm e che gli ECM con questo livello di porosità o inferiore sarebbero più favorevoli all’espansione cellulare rispetto alle matrici più spesse. Di conseguenza, l’idrogel al 3% in peso è stato identificato come il più ospitale per l’aggregazione e la proliferazione delle cellule T. Diverse concentrazioni di 1 ng / ml, 20 ng / ml e 100 ng / ml di citochina CC21 sono state quindi aggiunte alla miscela ECM, per valutare l’espansione delle cellule T CD4.


Un test riepilogativo di vitalità allo ioduro di propidio (PI) ha mostrato che i linfociti T si sono replicati il ​​25% in più nel PEG-ECM, rispetto a quanto avrebbero fatto in uno stato sospeso ex situ. È stato anche scoperto che gli idrogel caricati di citochine promuovono una percentuale maggiore di cellule effettrici, il che significa che la composizione delle cellule T potrebbe essere modificata in futuro per aumentare la loro tossicità per le cellule tumorali.

Il team di ricerca ha concluso che il loro approccio si è dimostrato una valida alternativa alle tecniche di proliferazione cellulare ex vivo. L’aggiunta di CCL21 all’idrogel del team è stata dimostrata anche attraverso varie valutazioni per incoraggiare la crescita cellulare. Di conseguenza, i ricercatori hanno ipotizzato che altre molecole chimiche, come CCL19 e ICAM-1, potrebbero potenzialmente portare a migliori risultati clinici per i pazienti con ulteriori ricerche.

In futuro, il team guidato dalla Spagna ritiene che il loro nuovo idrogel basato su PEG potrebbe essere ampiamente adottato all’interno delle strutture ospedaliere. “L’impalcatura fornisce un miglioramento nella proliferazione cellulare e un’influenza sul fenotipo, che potrebbe essere ulteriormente esplorato verso la fabbricazione di linfonodi artificiali”, ha affermato il team nel loro documento.

“Gli idrogel 3D PEG-Hep caricati con CCL21 dovrebbero inoltre essere compatibili con i sistemi di perfusione e nuovi bioreattori per funzionare in condizioni di buone pratiche di fabbricazione (GMP) in grandi strutture”, hanno aggiunto.

Negli ultimi anni, gli scaffold cellulari 3D bioprintati sono stati sfruttati da aziende farmaceutiche e ricercatori universitari, per una vasta gamma di innovazioni scientifiche.

La società farmaceutica sudcoreana HK inno.N sta collaborando con la società di bioprinting 3D T&R Biofab per testare i farmaci per i disturbi della pelle utilizzando le matrici bio gel ECM di quest’ultima . Se le valutazioni hanno esito positivo, la carne fabbricata potrebbe essere utilizzata come alternativa alla sperimentazione sugli animali.

I ricercatori dell’Università del Minnesota hanno sviluppato un nuovo bio gel basato su ECM, che consente loro di creare un cuore umano in miniatura stampato in 3D . Il biomateriale carico di cellule del team, prodotto utilizzando cellule staminali pluripotenti, ha permesso loro di fabbricare una replica aortica più dettagliata.

Scienziati dell’Università di Oxford e dell’Università cinese di Hong Kong hanno ideato un nuovo metodo di bioprinting 3D, che ha permesso loro di comprendere meglio come si sviluppa il cervello umano. Stampando in 3D cellule corticali umane in un matrigel ECM morbido e biocompatibile, i ricercatori sono stati in grado di pre-modellarli con precisione in design sia naturali che innaturali.

Il progetto è stato guidato dai ricercatori di ICMAB e IBEC , con la collaborazione di VHIO e UIC . I risultati del team sono dettagliati nel loro documento intitolato ” Esame del comportamento metastatico all’interno della vascolarizzazione 3D bioprinted per la convalida di un modello di flusso computazionale 3D “, che è stato pubblicato sulla rivista Advanced Functional Materials. Il rapporto è stato scritto in collaborazione con Eduardo Pérez del Río, Fabião Santos, Xavier Rodriguez Rodriguez, Marc Martínez-Miguel, Ramon Roca-Pinilla, Anna Arís, Elena Garcia-Fruitós, Jaume Veciana, Joachim P.Spatz, Imma Ratera e Judith Guasch .

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