Stampa 3D di estrusione semisolida di ChewT farmaceutici su misura per uso veterinario – Un focus sulla quantificazione spettrofotometrica del gabapentin
Attualmente, ci sono pochi o nessun prodotto veterinario commercializzato con gabapentin , che portano al trattamento con forme di dosaggio composte o all’uso off-label di prodotti commercializzati per l’uomo. Con i suddetti approcci, vi sono rischi significativi di errori di preparazione, rendendo queste pratiche non ottimali. È necessaria una nuova tecnica di produzione per preparare accuratamente e rapidamente forme di dosaggio veterinarie vicino al punto di cura.
Il metodo è stato applicato con successo per determinare il contenuto del farmaco nelle forme di dosaggio stampate in 3D per estrusione semisolida preparate. Questo studio ha dimostrato che le forme di dosaggio di gabapentin su misura per gli animali domestici potrebbero essere facilmente prodotte mediante stampa 3D di estrusione semisolida e analizzate spettrofotometricamente UV-Vis con il metodo di derivatizzazione dell’acido ascorbico.
1 . introduzione
Il gabapentin (GBP) è un anticonvulsivante usato per la prevenzione delle crisi epilettiche neiepilessia(Taylor, 2002). È anche comunemente utilizzato nel trattamento deldolore neuropatico, un tipo di dolore derivante da un danno al sistema nervoso (Brannagan, 2009). L’epilessia e il dolore neuropatico non sono solo una preoccupazione per gli esseri umani, ma anche gli animali soffrono di queste condizioni. GBP è diventata una parte della pratica clinica consolidata nel trattamento del dolore neuropatico o nella prevenzione delle convulsioni in cani e gatti (Mathews et al., 2014). Le dosi raccomandate per i cani iniziano a 10 mg/kg due o tre volte al giorno e per i gatti a 5 mg/kg due volte al giorno. La titolazione della dose è spesso necessaria per trovare una dose efficace e ridurre il rischio di reazioni avverse quando si usa la GBP, così come si raccomanda l’interruzione graduale del farmaco ( Mathews et al., 2014 ). Questi regimi significano che un numero significativo di pazienti veterinari deve essere trattato con dosi molto piccole (e spesso variabili) di GBP. Tuttavia, poiché non esiste o esiste solo una quantità limitata di forme di dosaggio di GBP per uso veterinario approvate dal mercato, molti animali domestici sono quindi attualmente trattati off-label con forme di dosaggio di GBP commercializzate per l’uomo. Ciò significa che gli stessi proprietari di animali domestici sono responsabili della divisione delle compresse o della divisione delle capsulein dosi appropriate. La divisione delle forme di dosaggio comporta il rischio di sottodosaggio o sovradosaggio poiché è difficile ottenere dosi uniformi ( McDevitt et al., 1998 ). Un altro mezzo per fornire dosi di farmaci adeguate per gli animali è il compounding. Tuttavia, l’attuale pratica di compounding è spesso insoddisfacente a causa di problemi di conformità e rischi di errori di preparazione ( Davidson, 2017 ). È necessario un nuovo modo di combinare GBP e altri farmaci per uso veterinario per ottenere la migliore compliance, biodisponibilità ed effetto terapeutico nei piccoli animali domestici.
Ci sono, tuttavia, sfide nello sviluppo di forme di dosaggio GBP, cioè un’identificazione e quantificazione affidabile della molecola GBP. Esistono diverse tecniche che sono state utilizzate per la quantificazione dei farmaci per l’epilessia zwitterionica come GBP, ma secondo Kostić et al., la spettrofotometria ultravioletta-visibile (UV-Vis) è la più utilizzata ( Kostić et al., 2014 ). La spettrofotometria UV–Vis possiede molti vantaggi rispetto alle altre tecniche di quantificazione, vale a dire basso costo, buone prestazioni e semplicità della procedura, il che la rende la tecnica preferita per quantificare la GBP e adatta per l’analisi di forme di dosaggio composte vicino al punto di cura ( Almasri et al., 2019 ).
Mentre molte molecole possono essere analizzate direttamente senza ulteriore derivatizzazione, la molecola GBP manca di un’assorbanza significativa nell’intervallo di lunghezze d’onda UV-Vis. Pertanto, sono stati sviluppati numerosi metodi per determinare la GBP in massa, forme di dosaggio e campioni umani o ambientali. Molti metodi implicano la derivatizzazione della molecola per ottenere un complesso misurabile. La sfida della quantificazione della GBP è stata affrontata in letteratura e sono stati condotti numerosi confronti teorici ( Kostić et al., 2014 ; Abdulrahman e Basavaiah, 2011 ; Abdulrahman e Basavaiah, 2011 ; Gouda e Al Malah, 2013 ; Abdulrahman e Basavaiah, 2012), ma è stato pubblicato solo un confronto pratico e una valutazione di diversi metodi di quantificazione UV-Vis ( Fonseca et al., 2017 ). Nello studio di Fonseca et al., sono stati valutati tre metodi diretti (nessuna derivatizzazione) e tre metodi di derivatizzazione insieme a un metodo fluorimetrico. Per quanto a conoscenza dell’autore, non sono ancora stati pubblicati studi comparativi più ampi di vari metodi UV-Vis.
GBP può essere trovato sul mercato sotto forma di compresse, capsule e liquidi per il trattamento dell’uomo. Inoltre, sono stati studiati film orodispersibili ( Bhusnure et al., 2018 ), film transdermici ( Sayare et al., 2019 ) e microsfere galleggianti ( Al-abadi e Rassol, 2011 ). Due farmacie di compounding negli Stati Uniti producono forme di dosaggio GBP per uso veterinario. La Golden Gate Veterinary Compounding Pharmacy produce capsule, compresse masticabili aromatizzate, micro compresse e Q-tabs ( Golden Gate Veterinary Compounding Pharmacy 2022 ). La farmacia Wedgewood fornisce compresse e capsule masticabili ( Wedgewood Pharmacy 2022 ). Pregabalin, un analogo strutturale della GBP con proprietà fisico-chimiche molto simili, è stato stampato FDM per produrre compresse galleggianti intragastriche a rilascio controllato ( Lamichhane et al., 2019 ). La somministrazione di forme di dosaggio solide agli animali è impegnativa, specialmente con un farmaco dal sapore amaro come GBP. Al fine di aggirare i problemi di somministrazione che sorgono in specifiche popolazioni di pazienti, compresi gli animali, che sono riluttanti a deglutire le compresse intatte, possono essere preparate forme di dosaggio masticabili. Una compressa masticabile (ChewT) è una forma di dosaggio orale che deve essere masticata prima della deglutizione. Le caratteristiche fisiche che devono essere considerate e valutate con ChewTs sono durezza, masticabilità, dimensione, disintegrazione per facilitare la dissoluzione e appetibilità ( FDA, 2018). L’appetibilità è l’accettazione delle proprietà organolettiche, come l’aspetto, l’olfatto, il gusto, il retrogusto e la sensazione in bocca (ad es. la consistenza). Per facilitare la somministrazione, l’ideale è l’accettazione volontaria, che è la volontà dell’animale di consumare liberamente un prodotto. Per ottenere un’appetibilità accettabile da parte di cani e gatti, necessaria per l’accettazione volontaria, la forma di dosaggio non deve essere troppo gommosa, come spesso accade per i prodotti preparati per uso pediatrico, e deve essere aggiunto un esaltatore di gusto e profumo adatto agli animali, preferibilmente proteine di origine animale ( Nyamweya e Kimani, 2020 ; Aleo et al., 2018 ).
Le tecniche di produzione farmaceutica convenzionali sono limitate dalla produzione di dosi fisse in grandi lotti. In alternativa, la stampa 3D offre la possibilità di produrre su richiesta forme di dosaggio su piccola scala in base alle esigenze dei singoli pazienti. I potenziali vantaggi associati all’uso delle tecnologie di stampa 3D nello sviluppo di farmaci sono evidenti e potrebbero risolvere la necessità insoddisfatta di diversi trattamenti, quindi la Food and Drug Administration (FDA) statunitense sta incoraggiando la ricerca in questo settore ( Norman et al., 2017). Al fine di automatizzare il compounding vicino al point-of-care, questo studio propone l’uso della stampa 3D di estrusione semisolida (SSE) per la produzione di ChewT per uso veterinario. La stampa SSE 3D è una tecnica di estrusione del materiale che estrude un gel o una pasta prefabbricati secondo un progetto predeterminato con un approccio strato per strato. Rispetto all’FDM, la tecnica di stampa comunemente studiata, la stampa SSE 3D non richiede temperature elevate, il che la rende adatta per i farmaci termosensibili. La stampa SSE 3D è stata studiata in diverse applicazioni mediche, come cerotti ( Andriotis et al., 2020 ; J. Liu et al., 2020 ; Noor et al., 2019 ), cerotti microneedle ( Wu et al., 2020 ), scaffold in ingegneria del tessuto osseo (Bittner et al., 2019 ; K. Liu et al., 2020 ; Rasoulianboroujeni et al., 2019 ; Zhou et al., 2020 ), organi umani ( Noor et al., 2019 ) e dispositivi microfluidici ( Cing et al., 2019 ). Ultimamente, la stampa SSE 3D ha anche guadagnato interesse verso la produzione di forme di dosaggio caricate di farmaci per esseri umani e animali. Questa tecnica è stata utilizzata per preparare compresse a rilascio immediato ( El Aita et al., 2019 ; Conceição et al., 2019 ; Croitoru-Sadger et al., 2019 ; Cui et al., 2020 ; Dores et al., 2020 ; Eduardo et al., 2021 ; Yang et al., 2020; Zheng et al., 2020 ), compresse a rilascio controllato ( El Aita et al., 2020 ; Cheng et al., 2020 ; Cui et al., 2019 ; Yang et al., 2020 ), polipillole ( Haring et al., 2018 ; Siyawamwaya et al., 2019 ), printlets masticabili ( Goyanes et al., 2019 ; Herrada-Manchón et al., 2020 ; Karavasili et al., 2020 ; Rycerz et al., 2019 ; Tagami et al., 2021 ) , e film orodispersibili ( Elbl et al., 2020 ; Sjöholm et al., 2020 ; Yan et al., 2020). I ChewT contenenti GBP per mezzo della stampa non sono stati esplorati in precedenza, al meglio delle conoscenze degli autori.
Nel 2015, la FDA ha approvato il primo tablet stampato in 3D, Spritam , ed è ancora l’unico tablet stampato in 3D con l’approvazione della FDA. Questa compressa è prodotta da Aprecia Pharmaceuticals dalla loro piattaforma proprietaria ZipDose® Technology ed è una forma di dosaggio orodispersibile che si disintegra rapidamente in bocca con un sorso d’acqua ( Eisenstein, 2015 ). Nel 2021, la società cinese di tecnologia farmaceutica e di stampa 3D Triastek ha ricevuto un’approvazione Investigational New Drug (IND) dalla FDA per il suo primo prodotto farmaceutico stampato in 3D, T19. Triastek utilizza la tecnologia Melt Extrusion Deposition (MED) per stampare in 3D T19 per il trattamento dell’artrite reumatoide ( Everett, 2021). Nonostante l’elevata quantità di ricerche condotte in quest’area, la FDA non ha ancora una guida particolare per quanto riguarda la stampa di farmaci e prodotti biologici, ma il centro per la valutazione e la ricerca sui farmaci (CDER) della FDA ha riconosciuto il ruolo della stampa 3D nello sviluppo di farmaci e incoraggia le aziende farmaceutiche a utilizzare questa tecnologia. Una guida sulla stampa 3D di dispositivi medici è stata pubblicata dalla FDA nel 2017 ( US Food and Drug Administration, Dichiarazione del Commissario della FDA Scott Gottlieb 2017 ). Nell’Unione Europea non esistono attualmente linee guida specifiche per i prodotti stampati in 3D, solo per i macchinari stessi.
L’obiettivo finale di questo studio era quello di migliorare il trattamento su misura della GBP degli animali domestici riducendo la necessità di un trattamento combinato tradizionale e off-label con medicinali per uso umano. Ciò migliorerebbe la sicurezza, l’efficacia e la compliance dei farmaci nei pazienti veterinari. Per raggiungere questo obiettivo, questo studio mirava a trovare un metodo spettrofotometrico UV-Vis semplice, affidabile ed economico per la quantificazione di GBP e a sviluppare ChewT stampati in SSE 3D su misura per uso veterinario.
